探索細胞裏的生命奧秘
人物小傳(chuan)
張宏，1969年生，安徽黃山人。中國科學院生物物理研究所研究員，生物大分子國家重點實驗室副主任，長期致力於(yu) 細胞自噬方麵的研究。曾獲國家自然科學獎二等獎、中國細胞生物學學會(hui) 傑出成就獎、第二屆全國創新爭(zheng) 先獎等。2023年當選中國科學院院士。
細胞自噬，通俗來說就是細胞自己吃自己。這是一種細胞內(nei) 高效清除“垃圾”的機製，如果這一過程遭到破壞，會(hui) 導致細胞功能異常或死亡，引發阿爾茨海默病、帕金森綜合征等神經退行性疾病。研究清楚細胞自噬的機理和調控機製，對找到應對這些疾病的方法具有重要意義(yi) 。
專(zhuan) 注細胞自噬研究20年，張宏帶領團隊開創性地建立了多細胞生物自噬研究體(ti) 係，取得一係列重大原創性突破。
建立多細胞生物自噬研究體(ti) 係
“瞧，這一過程多麽(me) 神奇。”指著幻燈片上的圖示，張宏向記者解釋，細胞自噬是通過形成一種叫做自噬體(ti) 的雙膜結構，用來包裹細胞質和一些受損的細胞器，並把它們(men) 運送到溶酶體(ti) 中降解，“細胞自噬就會(hui) 讓自噬體(ti) 這個(ge) 清潔工，把細胞內(nei) 的‘垃圾’清除掉。”
秀麗(li) 線蟲是科研人員從(cong) 土壤中分離出來的長度大約1毫米的生物，是一種進行科學研究的重要模式生物。秀麗(li) 線蟲的生殖細胞和體(ti) 細胞結構不同，張宏主要關(guan) 注造成兩(liang) 者差異的原因。正是對該問題的關(guan) 注，讓張宏與(yu) 細胞自噬研究不期而遇。
2004年，張宏進入北京生命科學研究所建立的獨立課題組。在一項對秀麗(li) 線蟲體(ti) 細胞和生殖細胞命運決(jue) 定的研究中，他和團隊意外發現，胚胎分裂過程中，一類來自卵細胞的蛋白質聚集體(ti) 進入體(ti) 細胞後，很快被自噬降解，導致該聚集體(ti) 隻出現在生殖細胞裏。他敏銳地察覺到，這一發現可能使線蟲成為(wei) 研究多細胞生物裏自噬現象的絕佳模型。
對自噬的分子機製的研究始於(yu) 20世紀90年代，但以往人們(men) 對自噬分子機製的理解主要源於(yu) 單細胞的酵母。由於(yu) 包含多個(ge) 特有的自噬步驟，多細胞生物自噬遠比酵母自噬複雜。沿著這一線索持續探索，張宏團隊以線蟲作為(wei) 研究多細胞生物自噬的遺傳(chuan) 模型，鑒定了一係列多細胞生物的新自噬基因，推動多細胞自噬研究進入新階段。
2012年，張宏加入中國科學院生物物理研究所。在這裏，他帶領團隊深入闡明了鑒定的新自噬基因在多細胞生物自噬過程中的分子機製。隨後他們(men) 開始關(guan) 注為(wei) 什麽(me) 有的蛋白質聚集體(ti) 能夠逃避自噬清除。2018年，團隊根據已有成果給出解釋：蛋白質聚集體(ti) 隻有在膠狀時才能被清除。
想要找到治療神經退行性疾病的方法，隻了解細胞自噬過程是遠遠不夠的，還必須揭示自噬起始調控機製。“鈣是最常見的信號因子，神經退行性疾病中鈣穩態存在異常，並且這種異常在不同的疾病中起因也不同。我們(men) 研究發現，來自內(nei) 質網的鈣釋放是自噬起始所必需的。”張宏說。2022年該成果在《細胞》上發表，解決(jue) 了自噬研究領域一個(ge) 長期未被解決(jue) 的難題。
20年持續研究，張宏和團隊開創性地建立了多細胞生物自噬研究體(ti) 係，開辟了新的自噬研究領域，推動細胞自噬研究成為(wei) 當前生命科學研究熱點。從(cong) 北京生命科學研究所到中國科學院生物物理研究所，堅持做前沿原創成果是張宏一貫秉持的理念——“做別人沒有做過的東(dong) 西。”
做更有價(jia) 值的基礎研究
除了出差在外，張宏每天早上7點左右就到實驗室，一待就是一整天。“心無旁騖是做好研究的基本要求。”在張宏看來，做基礎研究是在未知中自由探索，具有很強的不確定性，往往需要數年甚至數十年才可能做出真正有價(jia) 值的成果。
張宏團隊的一些研究突破，看似源於(yu) “偶然”。比如，由於(yu) 一次實驗室溫箱故障造成了溫度波動，團隊在觀察故障溫箱培養(yang) 的線蟲時發現，本應該被降解的蛋白質聚集體(ti) ，無法被自噬降解。循著這一發現，他們(men) 搞清楚了蛋白質聚集體(ti) 逃避自噬清除的機製。“偶然中有必然。”張宏說，沒有長期的積累，即便現象出現在眼前也察覺不到。
對自己和團隊成員，張宏的要求始終如一——“寧願慢一點，也要做出更有價(jia) 值的基礎研究”。張宏團隊發表的文章不多，但每篇都很有分量。
2020年，中國科學院生物物理研究所助理研究員馬曉麗(li) 加入張宏團隊，她希望找出影響細胞自噬水平高低的原因。這是一個(ge) 全新的課題，單是為(wei) 了拿到做研究的基因，她就花費了1年的時間，而這隻是研究的第一步。直到4年過去，研究才逐漸有了眉目，其間她沒有發表一篇文章。
“隻要走在正確的路上，踏踏實實做研究，張老師會(hui) 盡可能給我們(men) 創造寬鬆的環境。”馬曉麗(li) 告訴記者。
麵對實驗結果，張宏告訴學生：“實驗沒有成功、失敗之分，隻有正結果、負結果。尋找真相就是選擇不同的路徑去探索，負結果隻是證明這條路走不通。”
張宏享受科研探索的過程。“探索未知，有時候會(hui) 感到很迷茫，因為(wei) 有太多東(dong) 西不清楚，但一旦有了突破，就會(hui) 讓人豁然開朗。這也是科研的樂(le) 趣所在。”張宏說。
讀文獻、寫(xie) 文章、跟學生討論問題……通過張宏的言傳(chuan) 身教，越來越多團隊成員學會(hui) 了享受科研的樂(le) 趣。
用心陪伴學生的每一步成長
“作為(wei) 老師，用心帶好每一名學生是基本職責，我很享受與(yu) 學生一起探究科學的未知。”張宏介紹，他采取扁平化方式管理課題組，與(yu) 學生們(men) 討論課題進展、實驗設計、結果分析等，用心陪伴學生的每一步成長。
“張老師喜歡我們(men) 提出不一樣的見解，每周一次的研討交流，有時會(hui) 出現激烈的辯論。”中國科學院生物物理研究所助理研究員鄭輝說，每個(ge) 人都有自己獨特的視角，學術碰撞往往能夠激發更深入的思考。
對於(yu) 團隊成員的選擇，張宏的判斷標準很明確：看對方是否有取得重大原創性科學發現的潛力。他認為(wei) ，以往的學術成績如刊發論文情況不能等同於(yu) 科研能力，必須要挖掘真正有誌於(yu) 從(cong) 事科研的人才。
以熟悉的生命科學研究為(wei) 例，“應當完善科學共同體(ti) 建設，以專(zhuan) 業(ye) 的科學精神為(wei) 標準，評價(jia) 科研人員的貢獻。”張宏說，“隻要有好的科研土壤，中國一定會(hui) 湧現越來越多高質量的原創成果。”
中國科學院生物物理研究所科研樓內(nei) ，一塊塊展板講述著建所以來的成果。張宏非常敬佩以貝時璋、鄒承魯等為(wei) 代表的老一輩科學家，以及他們(men) 身上展現的精神風範。“老一輩科學家在艱苦條件下都做出了許多原創性工作，我們(men) 現在的科研條件比過去好多了，理應做出更多有價(jia) 值的成果。”張宏表示，“我們(men) 這代人要傳(chuan) 承好科學家精神，為(wei) 年輕人做好榜樣。”
《 人民日報 》（ 2024年10月10日 06 版）
