減毒工程菌有望打破實體瘤治療“魔咒”
近年來發展迅速的CAR-T（一種靶向免疫細胞）療法已有多個(ge) 針對血液腫瘤的產(chan) 品上市，但還沒有針對實體(ti) 瘤的產(chan) 品上市。
3月17日，一種全新的可進入實體(ti) 腫瘤內(nei) 部的減毒工程菌登上《自然·癌症》雜誌。它不僅(jin) 能有效殺傷(shang) 實體(ti) 瘤，而且可“遙控”。
“我們(men) 利用自然界中一些細菌可以在實體(ti) 瘤內(nei) 部的缺氧、免疫抑製微環境中定植的特性，經過合成生物學方法對其進行重編程改造。”3月17日，論文通訊作者、華東(dong) 師範大學生命科學學院教授葉海峰告訴科技日報記者，改造獲得的減毒工程菌，即“溶瘤細菌”，能夠攻入免疫細胞也難進入的實體(ti) 腫瘤內(nei) 部，為(wei) 腫瘤精準治療提供創新性解決(jue) 方案。
創造可“遙控”的溶瘤細菌
“由於(yu) 實體(ti) 腫瘤內(nei) 部致密而缺氧，無論是傳(chuan) 統藥物還是免疫細胞都難以攻入。”葉海峰說，大腸杆菌、沙門氏菌、李斯特菌等細菌比免疫細胞更加“皮實”，不僅(jin) 能在惡劣的腫瘤微環境中活下來，還能表達一些刺激免疫係統的因子或有細胞毒性的蛋白。
因此，這些細菌被認為(wei) 是開展腫瘤治療的合成生物學有用“底盤”，但如果要向體(ti) 內(nei) 派入一支“隊伍”，需要對其進行精準控製才更具臨(lin) 床價(jia) 值。比如，CAR-T療法用CAR作為(wei) 精準製導元件，抗體(ti) 藥物通過抗原抗體(ti) 原理實現“靶向”，就連傳(chuan) 統藥物也通過腸溶製劑等不同修飾，控製藥物的“聚集地”。
如何“遙控”細菌？團隊找到采用近紅外光的方法。葉海峰說，他們(men) 曾對超聲控製、熱控製、藍光控製等各種不同的控製元件進行了評估，但由於(yu) 它們(men) 存在需要專(zhuan) 用超聲設備、可能對健康組織造成潛在熱損傷(shang) 、藍光的組織滲透深度有限等缺點而放棄。
“近紅外光波長為(wei) 650至900納米，它在組織中的吸收和散射效應優(you) 異，組織穿透性強。”葉海峰說，團隊將近紅外光響應的光遺傳(chuan) 元件，即一段構建好的光控基因序列，嵌入細菌基因組。當特定波長的近紅外光穿透皮膚照射腫瘤時，開關(guan) 會(hui) 立即啟動細菌的“製藥流水線”合成免疫激活劑、蛋白降解酶等，殺傷(shang) 腫瘤細胞。
“我們(men) 還精準敲除了細菌內(nei) 部15個(ge) 與(yu) 毒性相關(guan) 的基因，在保留細菌腫瘤靶向能力和瘤內(nei) 增殖活性的同時，顯著降低了其毒副作用。”葉海峰說。
人源模型證明光控細菌安全有效
“我們(men) 將近紅外光照射可啟動的係統命名為(wei) ‘NETMAP’。”葉海峰介紹，與(yu) 黑暗相比，近紅外光激活的NETMAP係統能讓報告基因的表達多55倍。
正是基於(yu) 這樣強效的激活，細菌才能夠在實體(ti) 瘤內(nei) 部產(chan) 生足夠多的殺傷(shang) 腫瘤因子，如免疫檢查點抑製劑、細胞毒性蛋白等，起到殺傷(shang) 腫瘤細胞、抑製腫瘤生長的效果。腫瘤小鼠的試驗證明了這一點。論文顯示，注射了減毒工程菌的腫瘤小鼠在照射近紅外光10天左右，腫瘤停止生長或逐步縮小，而其他對照小鼠則出現了腫瘤不斷增加，直至死亡的現象。
葉海峰介紹，動物試驗顯示這種治療方案對包括結直腸癌、乳腺癌等多種腫瘤模型均具有抑製效果。為(wei) 更貼近臨(lin) 床實際，研究團隊還構建了結直腸癌患者來源的移植腫瘤小鼠模型，進一步證實了該策略的臨(lin) 床轉化價(jia) 值。
“我們(men) 還針對腫瘤免疫原性的差異，開發了智能化的精準治療策略。”葉海峰說，一些腫瘤是“偽(wei) 裝派”，通過抑製免疫細胞的“檢查點”逃開免疫係統，團隊為(wei) 此設計了能精準釋放免疫檢查點抑製劑的細菌，讓腫瘤被免疫係統重新識別；對付一些腫瘤的“強硬派”，細菌就被設計成釋放細胞毒性蛋白，可直接殺傷(shang) 腫瘤細胞。
“合成生物學較好地利用自然界‘相生相克’原理，通過精巧的設計，為(wei) 腫瘤治療提供了全新的思路和可行的臨(lin) 床路徑。”葉海峰說。
（科技日報北京3月17日電）
